O baço como órgão-chave na terapia com nanopartículas de RNA

O RNA mensageiro – ou mRNA – é a molécula que carrega informações do DNA para instruir a célula a sintetizar proteínas específicas que desempenham funções diversas no organismo. A produção de vacinas de mRNA do vírus SARS-CoV-2 deu maior visibilidade a este tipo de tratamento durante a pandemia do COVID-19. Entretanto, há décadas a tecnologia vem sendo aplicada para tratar uma variedade de doenças, sejam elas infecciosas, genéticas, autoimunes ou cânceres. Apesar disso, a resposta exagerada do sistema imunológico ao mRNA e a sua carga negativa o tornam um fármaco ineficaz quando aplicada diretamente no corpo. Por outro lado, as nanopartículas lipídicas (NLs) são capazes de transportá-la sem comprometer sua cadeia ou gerar respostas adversas. No entanto, quando administradas de forma intravenosa, as NPs de mRNA são direcionadas preferencialmente para o fígado, limitando seu impacto terapêutico. Como forma de expandir a ação do nanomedicamento, pesquisadores da Universidade da Carolina do Norte (EUA) propuseram uma formulação de NPs de mRNA que são expressas em órgãos extra-hepáticos, como o baço. 

O baço é o maior órgão secundário do sistema linfático e atua na filtração de patógenos no sangue, na apresentação de partículas estranhas (antígenos) para células de defesa e na ativação de respostas imunes. Estudos  mostraram que o direcionamento de mRNA de antígenos do câncer para o baço foram capazes de gerar respostas imunes significativas, tornando-o um órgão-alvo na imunoterapia contra esse tipo de doença. Com base nisso, para que a expressão de mRNA ocorresse no baço e os seus efeitos fossem atingidos, os pesquisadores avaliaram e sintetizaram um derivado de colesterol capaz de alterar a trajetória de NPs no corpo. A partir de ferramentas de quimioinformática foram selecionadas as características químicas específicas para a síntese do novo derivado de colesterol com tropismo para o baço. Na etapa seguinte, foi realizada uma triagem in vitro para avaliar quais formulações de NPs de mRNA teriam melhor resposta nos macrófagos, células do sistema imune encontradas em grandes proporções no baço. Além disso, foi estudado como a tensão de oxigênio afetaria a eficácia das nanopartículas, assim como ensaios in vivo para identificar a formulação com melhor biodistribuição e expressão de proteínas em camundongos (Figura 1). 

Os resultados dos experimentos indicaram que derivados sintéticos de colesterol podem ser usados em formulações de NPs para direcionar a um alvo específico, como o baço. Além disso, foi identificada uma formulação com maior atividade em macrófagos, assim como a elucidação dos seus mecanismos de ação. Assim, foi verificado que a eficácia de NPs de mRNA são mantidas em baixas tensões de oxigênio, um dado importante tendo em vista que órgãos como o baço são encontrados em condições contendo 21% de oxigênio. As avaliações in vivo sugerem que as NPs de mRNA foram bem toleradas pelo organismo e alcançaram quase 100% de expressão dentro do baço. Isso confirma, então, o potencial de aplicação da NP como plataforma de entrega de mRNA no baço e no tratamento contra câncer e outros distúrbios autoimunes. 

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