Nanopartículas em ação sinérgica na terapia antitumoral e antimetástase

Os tumores são caracterizados pela proliferação desenfreada de células transformadas. Os tumores malignos, diferentemente dos benignos, são capazes de se separarem do tecido tumoral e se disseminarem entre os tecidos normais a partir de células tumorais circulantes (CTCs), em um processo denominado de metástase. As CTCs atuam como “sementes” do tumor e, uma vez na corrente sanguínea ou no sistema linfático, podem se estabelecer e formar tumores secundários em outros órgãos, sendo o tipo de tumor associado a cerca de 90% das mortes por câncer. Embora tratamentos convencionais, como quimioterapia e radioterapia, sejam recomendados, desafios relacionados aos efeitos colaterais, incluindo náuseas, elevada toxicidade e maior propensão às infecções, têm afastado a medicina do tratamento efetivo da doença. Alternativas de tratamentos recentes, como impedir a migração tumoral por meio da inibição da ligação entre plaquetas sanguíneas e as CTCs, se mostraram promissoras.  Entretanto, a interrupção das funções normais de coagulação plaquetária e complicações hemorrágicas graves inviabilizaram a aplicação clínica da terapia. Como alternativa para superar este cenário, pesquisadores da Universidade de Shanxi Normal, na China, propuseram uma nanopartícula responsiva ao pH do microambiente tumoral para terapia antitumoral e antimetástase baseada no fortalecimento da adesão celular mediada por cálcio (Ca²⁺), em particular uma sobrecarga de Ca²⁺ a partir de espécies reativas de oxigênio (ERO) e terapia fotodinâmica (TFD). 

Proteínas transmembranares, denominadas de caderinas, estão envolvidas na adesão célula-célula que depende de Ca²⁺. Em vista disso, na sua ausência ou em caderinas anormais, a adesão pode ser interrompida e desencadear metástases. De forma oposta, em altas concentrações extracelulares deste cátion, é esperado que as caderinas assumam uma conformação que aumente a sua função adesiva. Além disso, íons Ca²⁺ também desempenham papel importante em diversos outros processos celulares, incluindo a morte celular programada ou apoptose quando em níveis excessivos intracelulares. Nesse sentido, ao interromper a homeostase intracelular de íons Ca²⁺, regulada por mitocôndrias e canais de Ca²⁺, é desencadeada uma série de eventos que causam danos irreversíveis a estes reguladores, impedindo que Ca²⁺ volte aos níveis basais, culminando em apoptose. Com base nisso, aumentar a adesão celular tumoral para impedir a metástase e gerar uma sobrecarga intracelular de Ca²⁺ para induzir a morte de células tumorais, seria promissor para uma terapia antimetastática e antitumoral. Ademais, a TFD pode desencadear, também, apoptose de células tumorais a partir de fotossensibilizadores que, ao serem excitados pela luz, produzem ERO citotóxicos que geram estresse oxidativo, podendo atuar em sinergia com um tratamento antitumoral. 

Em consonância com estes fatos, as nanopartículas de CaCO₃ desenvolvidas pelos pesquisadores são combinadas com um polímero (PFV-COOH) e são pH-responsivas, sendo degradadas em microambiente tumoral (PFV/CaCO₃); além disso, são utilizadas em combinação com TFD para aprimorar o tratamento. Nesse sentido, quando em contato com o microambiente levemente ácido do tumor, as nanopartículas são decompostas e liberam PFV-COOH e Ca^2+. Dentro das células tumorais, as mesmas também podem ser decompostas pela ação de lisossomos (pH semelhante ao microambiente gerado em torno do tumor). Íons Ca²⁺  liberados fora da célula atuam no fortalecimento da adesão entre as células do tumor, enquanto aqueles liberados internamente podem contribuir para a sobrecarga de Ca²⁺. O PFV-COOH, por sua vez, quando excitado por luz, pode produzir ROS, gerando danos aos reguladores das concentrações de Ca²⁺ nas células tumorais e potencializando a sobrecarga de Ca²⁺ em níveis críticos por mais uma via (Figura 1). 

Para avaliar a viabilidade clínica da técnica, foram realizados testes in vitro e in vivo. Os resultados in vitro foram realizados em linhagens de células de carcinoma mamário derivada de camundongos (4T1) e de mulheres (MCF-7), mostrando que as nanopartículas eram capazes de restringir a migração dessas células tumorais consideradas como altamente metastáticas, além de não apresentarem toxicidade. Os testes in vivo, por sua vez, foram realizados a partir da injeção intravenosa e intratumoral das nanopartículas em camundongos portadores de 4T1 e mostraram ausência de toxicidade sistêmica nas doses avaliadas e uma  supressão do tumor de 89% no grupo tratado com as nanopartículas combinadas com TFD quando comparado ao controle. Dessa forma, foi proposta uma alternativa biocompatível, com eficiência antitumoral e antimetastática capaz de tratar e prevenir tumores secundários de alta mortalidade, além de incentivar  pesquisas futuras envolvendo a projeção de nanomedicamentos com potencial de inibição tanto do crescimento tumoral quanto da metástase. 

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